Magyar kutatók demonstrálták a kémiai evolúció egyik lehetséges forgatókönyvét

Az ELKH-SZTE Biomimetikus Rendszerek Kutatócsoport alapvetően gyógyszerkutatással foglalkozik, így természetszerűleg érdeklikA Journal of the American Chemical Society cikke a fehérje-fehérje kölcsönhatások, közülük is főként a sejten belüli kölcsönhatások. Ezért olyan anyagokat keresnek, amelyek képesek a sejten belüli, kis molekulával nem támadható kóros kölcsönhatásokat blokkolni és így részt venni a különféle betegségek kezelésében, gyógyításában. E feladatra foldamereket, vagyis mesterséges aminosavakból álló peptideket használnak.

Kontrollkísérlet váratlan eredményekkel

„A foldamerek utánozzák a természetes fehérjék felszínét, de jóval kisebbek náluk, így jobban kontrollálható a struktúrájuk. Ezek az anyagok voltak a mostani felfedezésünk kiindulópontjai – mondta el Martinek Tamás, a Szegedi Tudományegyetem Orvosi Vegytani Intézet és az ELKH-SZTE Biomimetikus Rendszerek Kutatócsoport vezetője. Ugyanakkor hangsúlyozta, hogy a munka dandárját szerzőtársai, Bartus-Kovács Éva, Wéber Edit, Tököli Attila, Mag Beáta, Bajcsi Áron, Kecskeméti Gábor, Kele Zoltán és Gabriel Fenteany végezték el. – Rendszerkémiai megközelítéssel igyekeztünk a legjobb ligandumokat kifejleszteni. Vagyis nem egyenként akartunk sok anyagot szintetizálni, majd egyenként tesztelni őket a fehérjékkel. Ehelyett beadtuk a foldamer építőköveket a rendszerbe, dinamikus kovalens kölcsönhatásokat alakítottunk ki közöttük, és hagytuk, hogy a fehérjék kiválasszák a foldamerek közül a legjobb ligandumokat. Ezt az eljárást dinamikus kovalens könyvtár módszernek nevezik.”

Martinek Tamás

A módszer működik, csakhogy nagyon lassan: akár hetekig is eltarthat, mire beáll az egyensúly (merthogy e reakciók egyensúlyra vezetnek). A kutatók célja így a reakció felgyorsítása volt. Mivel mesterséges peptidláncaikat diszulfid-híddal (két kénatommal) kötötték össze, ultraibolya fénnyel gerjesztették a diszulfid-kötést, hogy így gyököket hozzanak létre. E nagyon reakcióképes gyökök ezután gyorsan rekombinálódnak, és megtörténnek a szükséges kötésátrendeződések a molekulákban.

„A kontrollkísérlet azonban egészen váratlan módon zajlott: nem értettük, hogy mi történt, és így nem is tudtunk továbblépni – folytatja a kutatócsoport-vezető. – A Covid-járvány idején volt időnk átgondolni, hogy mi okozhatta problémát, és így jöttünk rá, hogy a foldamerek valójában fényindukált módon replikálódtak.”

Vagyis

a foldamerek replikátorként működtek: önmagukat másolták autokatalitikusan (azaz a reakció terméke katalizálta tovább magát a reakciót).

Hosszas vizsgálatok után felfedezték, hogy a rendszerben nemcsak fényindukált replikáció ment végbe, hanem egy párhuzamos, vele versengő folyamat le is bontja ezeket a replikátorokat. Ennek az a jelentősége, hogy lehetővé teszi a rendszer adaptációját, azaz változó körülmények hatására változhat a replikátor-összetétel. Ennek egyik megnyilvánulása, hogy növekvő fényintenzitásra a replikáció jobban gyorsul, mint a lebomlási folyamat. A betáplált fényenergiára a rendszer megnöveli a komplexebb molekulák koncentrációját.

Kémiai evolúció a molekularendszerben

A következő lépések során feltárták a háttérben működő kölcsönhatás-hálózat bizonyos elemeit, majd felépítették a jelenséget magyarázó reakciókinetikai modellt is. E reakciónak az a különlegessége, hogy az egyensúlytól távol működik. Martinek Tamás metaforájával „egy kenut csak akkor lehet kormányozni, ha halad a vízhez képest. Vagyis csak ekkor tud adaptálódni a környezeti körülmények megváltozásához. A kémiai evolúciónak is alapfeltétele, hogy az egyensúlyi állapottól távol működjön, hiszen csak itt van lehetőség, azaz termodinamikai hajtóerő az adaptációra.”

Itt megérkezünk a felfedezés elméleti jelentőségét adó ponthoz: a kémiai evolúcióhoz.

A szegedi kutatók által kifejlesztett replikálódó molekularendszerben ugyanis kémiai evolúció zajlik, ami az élet keletkezését megelőző állapotok demonstrációjára is alkalmas lehet.

A rendszer folyamatosan nyeli el a kívülről vele közölt energiát (ezt szolgáltatja az UV-fény), így nyer kémiai hajtóerőt a dinamikus adaptációhoz. Eközben a rendszer az elnyelt energiát végső soron hőként sugározza ki, ami termodinamikai szempontból ezeket az adaptív replikátorokat a disszipatív struktúrák közé sorolja. A foldamereknek a legkülönfélébb változásokhoz, például az energia intenzitásváltozásához és a rendszerben megjelenő új anyagokhoz is adaptálódniuk kell. A kutatóknak sikerült igazolniuk ezt a külső energia hasznosításával való adaptivitást, ami Martinek Tamás szerint az eredmények legfontosabb újdonságtartalmát adja.

A feltárt rendszer „szépsége”

A kémiai evolúciós rendszerek felfedezésekor természetes módon mindenki felteszi a kérdést, hogy hol lehet az a pont, ahol e rendszerek átlépnek a biológiai evolúció mezejére – hiszen kimondva-kimondatlanul az összes ezzel foglalkozó kutatás az élet keletkezésének megfejtéséhez próbál hozzájárulni. „A biológiai evolúciót az információtárolás mikéntje különbözteti meg a kémiai evolúciótól – érvel Martinek Tamás. – A biológiai evolúcióban a kémiai információtárolásnak különböző szintjei vannak, amelyek kémiailag elkülönült rendszerekben történnek. A DNS a háttértár, vagyis a hosszú távú memória, míg a cache és a munkamemória a fehérjék és a kismolekulák kölcsönhatásain alapszik.”

Martinek Tamás és kutatócsoportja

A kémiai evolúciós rendszereknek nincs hosszú távú memóriájuk – e képesség megjelenése volt talán az élet létrejöttéhez vezető legnagyobb ugrás. Viszont már a kémiai evolúció működéséhez is szükség van molekuláris felismerési folyamatokra. Minél pontosabbak és hatékonyabbak ezek a felismerőmechanizmusok (például a kompatibilis fehérjehélixek összekapcsolódása), annál komplexebb információ átadására van lehetőség a replikátorok generációi között. Paradox módon ugyanakkor ezek a nagy affinitású kölcsönhatások túl korán gátolják a replikációt.

Martinek Tamás elmondta, hogy az általuk feltárt rendszerben „az a szép”, hogy viszonylag primitív struktúrákon alapszik, amelyek gyenge kötéseket hoznak létre egymással. Ennek az a jelentősége, hogy a templátszekvencia és az általa katalizált reakcióban létrejött termék könnyen el tud válni egymástól. Így a folyamat továbbhaladását nem gátolják a templátot elengedni nem akaró molekulák (nincs termékgátlás). A gyors adaptivitás és a szelekció alapja ebben az esetben a rendszer egyensúlytól távoli dinamikus működése, ami képes felerősíteni a gyenge kölcsönhatásokat termékgátlás nélkül.

„Összefoglalva elmondhatjuk, hogy

felfedeztünk egy olyan rendszert, amely primitív építőelemekkel és fényenergia hasznosításával olyan reakcióhálózatot hozott létre, amely utánozza a kémiai evolúció mechanizmusait

– vélekedik Martinek Tamás. – A rendszerben mindazok az aspektusok tetten érhetők, amelyek szükségesek a kémiai evolúcióhoz, bár azt természetesen nem tudhatjuk, hogy ez volt-e az a reakcióhálózat, amely több milliárd évvel ezelőtt meglódította az egyszerű építőelemek biológiai evolúció felé törekvő fejlődését.”