Az ABCG2 uráttranszporterek genetikai polimorfizmusainak jelentősége a köszvény kialakulásában – Poór Gyula akadémikus és munkatársai új eredményei
A súlyos ízületi és extraartikuláris elváltozásokkal járó köszvény genetikai hátterének elemzéséről jelent meg a közelmúltban publikáció magyar szerzők tollából a Springer Verlaghoz tartozó egyik vezető nemzetközi folyóiratban. Poór Gyula akadémikus és munkatársai az ABCG2 uráttranszporter polimorfizmusainak szerepét elemezték nagyszámú köszvényes betegen kontrollal való összehasonlításban, hazai kollaboráció keretében. A szerzők azt találták, hogy a köszvényben az ABCG2 polimorfizmusok jóval gyakrabban fordultak elő, mint a kontrollcsoportban, a leggyakoribb egynukleotidos polimorfizmus (SNP) a Q141K volt. Egy köszvényes betegben az irodalomban elsőként tett megfigyelésként M71V polimorfizmust írtak le. Az SNP-k szoros kapcsolatot mutattak az ABCG2 uráttranszporter fehérjék csökkent expressziójával, tehát funkcióvesztő mutációkkal állunk szemben. A csökkent fehérjeexpressziók magasabb frakcionális urátexkrécióval és vizelet-húgysavkiválasztással jártak együtt, ami azt jelenti, hogy a betegekben kialakuló hiperurikémia nem elsősorban csökkent renális, hanem csökkent intesztinális húgysavkiválasztás miatt jött létre. A leírt funkcióvesztő pontmutációk fokozott per os húgysavbevitel esetén köszvényhez vezethetnek, ami az ez irányú szűrések szerepét támasztja alá. Az alábbiakban Poór Gyula professzor, az MTA Mozgásszervi és Sporttudományi Bizottságának elnöke, az Országos Mozgásszervi Intézet főigazgatója ismerteti a betegség legfontosabb jellemzőit, és részletezi a kutatás eredményeit.
Poór Gyula Fotó: mta.hu / Szigeti TamásA Magyarországon néhány tízezer beteget, elsősorban férfiakat érintő köszvény a purinanyagcsere primer vagy szekunder zavara következtében alakul ki. Pálinkás M. et : Genetic polymorphisms and decreased protein expression of ABCG2 urate transporters are associated with susceptibility to gout, disease severity and renal‑overload hyperuricemia. Clin Exp Med, 2022.Ennek eredményeképpen megemelkedik a szérumban a húgysav szintje, és meghaladva az oldékonysági határt, nátriumurát-kristályok formájában kicsapódik a szövetekbe. A folyamat történhet hirtelen, akut ízületi rohamokat előidézve (ezért a köszvény szinonimája az arthritis urica), vagy lassan, krónikus köszvényes csomókat, ún. tophusokat létrehozva. A betegség számos belgyógyászati szövődménnyel, így például hipertóniával, szív- és érrendszeri érintettséggel, 2-es típusú diabetes mellitusszal, lipidelváltozásokkal, steatosisszal, vesekövesedéssel és vesekárosodással járhat együtt. A kóros húgysavszint-emelkedés (>420 mikromól/l) hátterében ritkábban a húgysav fokozott képződése (overproducer típus), gyakrabban csökkent kiválasztása (underexcretor típus) áll.
A húgysav szervezetből való eltávolításának kulcseleme az ABCG2 (ATP-binding cassette G2 alcsoport) uráttranszporter-rendszer, amely a veséken és a bélrendszeren kívül számos helyen (pl. a vörösvértestekben) expresszálódik. A nemzetközileg számos friss publikációban vizsgált, míg hazánkban más munkacsoportok által még nem elemzett enzimrendszer genetikai hátterével kapcsolatban köszvényes beteganyagon (n=78) kontrollal (n=73) szemben az ABCG2 SNP-k előfordulására, a fehérjeexpresszióval és a laboratóriumi, valamint a klinikai paraméterekkel való kapcsolatára kerestük a választ. Az SNP-k elemzését TaqMan qPCR genotipizálással, míg az ABCG2 fehérje meghatározását vörösvértestekből az egyik társszerzőnk, Sarkadi Balázs akadémikus által kifejlesztett, flow citometriás metodikával végeztük.
A kapott eredmények azt mutatták, hogy az ABCG2 funkcionális polimorfizmusok a köszvényes betegeken jóval gyakrabban fordulnak elő, mint a kontrollokon (32,1% vs. 13,7%, p<0,001), ezek közül homozigóta és heterozigóta formában a leggyakoribb a Q141K volt. Egy köszvényes betegünknél M71V pontmutációt találtunk, amit korábban nem írtak le, ezért ez komoly szakmai visszhangot váltott ki. A polimorfizmusok az ABCG2 fehérje csökkent expressziójával jártak együtt, a homozigóta hordozókon különösen. Mindez egyértelművé tette, hogy funkcióvesztő mutációkról van szó, melyek hiperurikémiához és köszvényhez vezethetnek. A hordozóknál kialakuló köszvény korábban jelentkezett, gyakoribb rohamokkal és tophusképződéssel járt, vagyis súlyosabbnak bizonyult. A további kérdésünk az volt, hogy a renális vagy az intesztinális húgysavkiválasztás csökkenése okozza-e a hiperurikémiát? A válaszhoz összevetettük a köszvényes betegek ABCG2 fehérjeexpressziós szintjeit a frakcionális urátexkréciós és vizelet-húgysavértékekkel, és azt találtuk, hogy alacsonyabb fehérjeexpresszió magasabb vizelet-húgysavkiválasztással járt együtt, és fordítva, vagyis a hiperurikémia döntően nem csökkent renális, hanem csökkent extrarenális/intesztinális kiválasztás miatt jöhetett létre ezeknél a köszvényes betegeknél. Mindezek tükrében az ABCG2-tipizálás birtokában más szerzőkkel együtt úgy véljük, hogy átértékelni javasolt a hiperurikémia jelenlegi patofiziológiai modelljét (húgysav-túlprodukció vagy csökkent kiválasztás), és az intesztinális húgysavkiválasztás figyelembevételével húgysav-túlprodukció helyett renális húgysavtúlterhelésről kell beszélnünk (renal-overload hyperuricemia), melynek egyik alcsoportja a valódi húgysav-túlprodukció, míg a másik a csökkent extrarenális kiválasztás.
Az ABCG2-tipizálásnak nemcsak a klasszifikáció, hanem a köszvényes hajlam szűrésében és a megelőzésben is komoly jelentősége van, mivel ezek az SNP-k fokozott per os húgysavterhelés, vagyis purindús étrend esetén köszvény klinikai tüneteit idézhetik elő. További kutatásaink az ABCG2 uráttranszporterek expresszióját potenciálisan befolyásoló gyógyszerek hatásának elemzésére irányulnak, melyek megnyithatják az utat a perszonalizált terápia felé köszvényben.
